疑を以て疑を決すれば、決必ず当たらず。
荀子
B.C. 313 - B.C.238
※ 迷いながら物事を行えば必ず失敗する。
物事を行う時は、決断から行うこと。
特許5979335
【抗癌最終戦観戦記 Ⅵ：バイオ医薬革命】
画期的ながん免疫治療薬「オプジーボー」（小野薬品工業株式会社のヒト型抗ヒトPD-1モノク
ローナル抗体医薬品であるニボマブ（Nivolumab）の商品名）―――ややこしい書き方になる
が、こと生命にかかわることなので出来るだけ正確に書かなければならないが、恐れず書いて
いくことにしよう――この薬はヒトのもつ免疫細胞を活性化させがん細胞を退治する「第４の
がん免疫治療法」と期待されているのだが高額（年３５００万円／人）なため、来年、２月
に半分に薬価が引き下げられる。当然、より安く、製造や取り扱い方や製造方法が簡単な新し
いがん免疫治療薬の開発研究が繰り広げられている。
その先頭集団にいるのが東大の発のバイオ医薬品ベンチャー、ペプチドリームで、特殊なペプ
チド（小さなたんぱく質）を作る独自技術を持ち、現在、スイスのノバルティスや英アストラ
ゼネカ、米アムジジェンなど国内外の製薬大手と創薬を進めている。２０１０年１０月から共
同研究開発を進めている米製薬大手プリストル・マイヤーズ・スクイプ（ＢＭＳ）との新薬開
発が、今年６月に臨床試験（治験）のフェーズー１に入っている。両社の提携内容は明らかに
されていないが、オブジーボと同様の「免疫チェックポイント阻害剤」の仕組みを特殊なペブ
チドで置き換える新薬同発を逸めているとみられる、こうした「ベプチド医薬」の利点はオブ
ジーボのように分子量が大きく、構造が複雑な抗体医薬とは異なり、分子量がより小さく、構
造もより単純なのが特徴（上図）。両杜の臨床試験がうまくいけば、２０年前後に承認され、
市場に出回るかもしれない。このように、がん免疫療法の阻害剤ニボルマブ後発品開発の主目
的の１つが薬価逓減に向けられていることがわかる。
Oct. 27, 2015
● バイオ医薬品
ここで、お温習いしてみる。そもそも「バイオ医薬品」って何んだろう。バイオ医乖晶」とは、
微生物や動物の細胞など生き物によりて作られる医薬品のことで、主に抗体やホルモンといっ
たたんぱく質からできている。薬になるようなたんばく質を生き物に作らせるには、遺伝子の
組み換え・編集や細胞の加工・培養といった「バイオテクノロジー（生物工学）」が必須だ。
そのため、こうした薬を「バイオ医繁品」と呼ぶようになったバイオ医薬品１号は、１９８２
年に販売を開始した血液の血糖値を下げる働きのあるホルモンからできたインスリン製剤であ
る。
● オプジーボ
オブジーボはバイオ医薬品。中でも「抗体医薬品」という分野に属する。杭体はもともと体内
に備わっている免疫システムの一部で、体外から侵人した細菌やウイルスなどの異物結合して
その動きを止めたり、他の免疫細胞か異物を排除するのを助けたりする機能がある。抗体医薬
品は、この抗体を病気に関係のある特定の場所に結合するよう、人工的にデザインして細胞に
作らせたもの。抗体医薬品が結合する特定の場所を指して「抗○○抗体」と呼んだりする。
例えば小野薬品工業のオブジーポは、ＰＤ―１というたんばく質に結合する抗体なので「ＰＤ
―１抗体」とも呼ばれる，ＰＤ－１は、がん細胞と戦う細胞の１つ、Ｔ細胞の表面にある、Ｐ
Ｄ－１がかん細胞と結合すると、かん細胞に対する攻撃力か低下してしまう。そこで抗ＰＤ－
１抗体（オブジーボ）か、ＰＤ－１と結合し、かん細胞と結びつくのを邪魔することで、免疫
機能高める効果を狙う。皮膚がんの一種の悪性黒色腫や非小細胞胞肺がん、胃がんなど複数の
がんへの効果か確認されている。
抗体医薬品の研究は７０年代半ばから続けられてきたか、抗体そのものが「異物」として、認
識され排除されてしまう課題を抱えていた。本格的に実用化したのは９８年以降で、研究が始
まってから２０年以上もかかったことになる。薬剤の標的が明確であるため、高い治療効果が
期待でき、副作用か少ないなど従来の医薬品にはない。効果を発揮する。今ではパイオ医薬品
の主流となっている。一方で、製造コストが高く、結合できる場所にに制限かあるといった課
題もある。今も改良のための研究が続けられている。
※ 神経栄養因子受容体 チロシンキナーゼ型受容体
TrK(Tropomyosin receptor kinase)阻害活性を有し、疼痛や癌などの予防、治療剤として有用
な、１－｛２－［４－（２－アミノ－５－クロロ－３－ピリジニル）フェノキシ］－５－
ピリミジニル｝－３－［２－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメチル）フェニ
ル］ウレア、１－｛２－［４－（２－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）フェノ
キシ］ピリミジン－５－イル｝－３－［２－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオ
ロメチル）フェニル］ウレア、または１－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－
（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（４－（２－アミノ－５－クロロピリジン
－３－イル）フェノキシ）ピリミジン－５－イル）ウレアの酸付加塩（以下、本発明化合
物と略記することがある。）およびその結晶、ならびにそれらの医薬組成物に関するもの
で Trkファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親
和性受容体であるTrkＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン（ＮＴ）
－４／５の高親和性受容体であるTrkＢ、ならびにＮＴ－３の高親和性受容体であるTrkＣ
に分類される。いずれのTrk受容体も、神経組織に高発現し、神経細胞の分化や機能維持に
関与する。一方、ＮＧＦにより末梢神経のTrkＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起される
ことが知られ、抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、または低分子Trk 阻害
剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節症、慢性腰痛症、関節リウマチ、骨折、間
質性膀胱炎、慢性膵炎などに伴う侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、その両方の痛みを併
せ持つ癌性疼痛などの痛みにTrkＡの関与が報告されている。さらに、Trk 受容体は神経芽
腫、甲状腺癌、肺癌、乳癌、膵癌，大腸癌および前立腺癌などの癌細胞にも発現しており、
癌細胞の増殖、遊走、および転移に関与する可能性も報告されている。とりわけ、甲状腺
癌、肺癌、乳癌、および大腸癌などの一部癌患者から、TrkＡまたは TrkＣと、ＭＰＲＩＰ、
ＣＤ７４、ＴＰＭ３、ＴＰＲ、ＴＦＧ、またはＥＴＶ６遺伝子が融合した融合遺伝子が発
見されている。これらの融合遺伝子を有する癌ではTrkキナーゼが常時活性化されTrk 阻害
活性を有する化合物が癌細胞の増殖を抑制することが報告されている。
また、Trk受容体は肥満細胞や好酸球などの炎症細胞 Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、
およびケラチノサイトなどにも発現しており、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症
性疾患、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬な
どの疾患に関与する可能性も報告されている。そのため、Trk 阻害活性を有する化合物は、
侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、およびその両方の痛みを併せ持つ疼痛、癌、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、ならびに乾癬などの治療に応用できる可能性がある。これらのこ
とから、Trkを阻害する薬剤が創製できれば、Trk 阻害剤はこれまでに無い新しいタイプの
疼痛などの予防、治療剤になる可能性があると期待されている。
※特開2016-196479 Ｔｒｋ阻害化合物小野薬品工業株式会社
下記式で表わされる１－｛２－［４－（２－アミノ－５－クロロ－３－ピリジニル）フェ
ノキシ］－５－ピリミジニル｝－３－［２－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロ
メチル）フェニル］ウレアまたはその塩を有効成分として含有してなる癌の予防および／
または治療剤。癌が、前立腺癌、膵癌、乳癌、血液癌、甲状腺癌、大腸癌、神経芽腫また
は肺癌である予防および／または治療剤。疼痛を代表 とする種々の疾患の予防及び／また
は治療薬となる、Trk（受容体型チロシンキナーゼ）阻害活性を有する化合物を有効成分と
する薬剤の提供。
※特表2016-534044 癌の免疫療法のためのＣＢＰ／ＥＰ３００ブロモドメインインヒビター
の使用 ジェネンテック、インコーポレイテッド 他
● 市場規模 １８兆円
バイオ医篆品は、世界の医薬品売上高トッブ１０に０５年には２品目しか入っていなかったが、
昨年には実に７品目が入った。この間のバイオ医薬品の事情規模は約７・５兆円から約１８兆
円に成長。市場の成艮は、特にバイオベンチャーに大きな恩恵をもたらした。バイオ医薬品は、
従来の低分子医薬品とはまったく異なる工程が必要なため、生物学に関するノウハウを持つバ
イオベンチャーの活躍の余地か広がった。
実験室レベルのインスリン裂造に世界で初めて成功した７６年創業の米ジェネンテックは０７
年に日本の製薬企業トップ、武田薬品工業の売上高を抜き、０９年には約１・５兆円でスイス・
ロシュに完全子会社化された。８０年創業で８９年に初めて製品が承認された米アムジェンの
時価総額は、現在、日本の製薬企業の時価総額トッブ４社（武田、アステラス裂薬、エーザイ、
塩野義製薬）の時価総額の合計とほぼ同じである。現在も抗体医毎品に次ぐ新世代の医薬品や
治療法の候補として、特殊ヘプチド医薬や遺伝子治療、再生・細胞医療、核酸医薬などの開発
が進められている。これら新しいタイプの医薬品・治療法の市場規模は現時点では最大でも数
百億円程度だが、今後の製品開発によっては大きな市場成長が期待できる。
● ビジネスモデル
バイオベンチャーは、新技術の開発に成功すれば大手企業に製品や会社ごと売却したり、大手
企業並みの規唄に成長したりするなどして大きなリターンを得ることができる。大手製薬企業
も、すべての領域の研究開発を手掛けるのは難しいし、効率も悪い、そこで大手企業は必要な
技術をバイオベンチャーを含む他社から取り入れるようになった。大手製薬企と提携したバイ
オベンチャーは、共同研究開に伴う契約一時金やマイルストーン（開発の進捗に応じた成功報
酬）、売上高に応じたロイヤルテｆ－などを手にするのが一般的である。上場する日本のパイ
オベンチャーには．非常に多くのビジネスモデルかある。細かく分類すると、８種類程度に分
けることができる。もう少し大まかに分けると、最終的に医薬品や治療薬の開発を目指す「新
薬開発グループー」と、試薬の販売、創桑支援、健康食品など「それ以外」のグループに分け
ることができるだろう。この新薬開発グループを指して、狭い意味でバイオベンチャーと呼ぶ
こともある。
新薬開発グループは、他業種と異なり、成功までには１０年程度の期間と数百億～約１千億円
の投資か求められ、失敗のリスクもある「ハイリスク・ハイリターン」の事業だ。最近では、
既存の治療法を上回る効果や、難病の治療を目指す新薬開発を対象に、補助金を出したり審査
期間を短縮したりする「画期的（ブレークスルー）治療薬措定」や「優先承認審査」（ファス
トトラック）、「先駆け審査指定」「条件期限付承認」といった公的な支援制度が国内外で整
備されているものの、リスクを伴うことに変わりはない。こうしたバイオベンチャーを投資対
象としてみた場合、新薬開発に要する期間や事業特性などを十分把握しておく必変がある。そ
の上で、一定数の銘柄に分散投資することが、投資戦略上は重要になるとみられる。
● 薬価どう決める
日本には薬価の決め方か２通りある。基本的には、バイオ医薬品でもそれ以外の医粟晶でも、
同じ決め方に基づいて決まる。１つ目の方法は、類似した薬がある場合に使われる「①類似薬
効比較方式」で、類似薬に対してどれだけ画期的かといりた点などを参考にして薬価を決める
ものだ。２つ目は、既存薬に類似品がない場合に使われる「②原価計算方式」。同方式は、製
造費用などを積みｈげて薬価が決まる。メディアでも話題になったオブジーボは「②原価計算
が式」で薬価か計算された。この方式は、仮に全く同じ薬があっても、患者数が少なかりたり
１人当たりの使用眼か少なかったりして、少ししか使われない薬の薬価は応くなる仕組みだ。
オブジーポの場合は、当初水準を受けた皮膚かんの一種の．悪性黒色腫の対象患者が４７０人
にすぎず、１人当たりの使用量が少なかりた。そのため薬価が高額になったのである。その後、
オブジーボの適用対象が肺がんに広がり．高い薬価のまま、想定患者数が、一気に約３０～
１００倍程度に膨らんだ。こうした背景もあって現時点では、日本のオブジーボの１００ミリ
グラムあたりの価格は米国の約２・５倍、英国の約５倍で、欧州と同程度のことか多い日本の
薬価にしては異例の高値となっている。１１月１６日の中央杜公保険医療協議会（中医協）で
の議論の結果、オブジーボの薬価は今後５０％引き下げられる見込みである。
薬価の決め方は国によってまちまち。例えば米国は自由競争によつて決める。英国は医療技術
評価（ＨＴＡ）によって決まる部分が大きい。ＨＴＡは薬の「費用対効果」を考えて薬価を決
める仕組み。日本でも厚生労働省が１６年４月に医薬品では７品目を対象に試行的な導入を決
めた。今後は日本でもこの仕組みが広がりそうだといわれる。同じく、厚生労働省の「医療の
イノベーションを担うベンチャー企業の振興に関する懇談会」は同７月、薬価にベンチャー企
業のイノベーションの度合いに見合った上乗せを行うよう提言した。バイオベンチヤーか開発
を進めている。病気の根治につながるような革新的な治療法に対してどの様な薬価がつくか、
今後の展開から目が離せない。ということだ（出典：週刊エコノミスト、2016.12.06号）
※ 医療技術評価（HTA）の諸外国での利用状況と課題、東 美恵 産業政策委員会、2013.01.07
【彼女が帯状疱疹の罹患】
医薬品を書き出したのも、彼女が帯状疱疹を発症し、薬価が高いことに驚き、廉価なジェネリ
ック薬品の販売が出来ないかと考えてのこと（よせば良いのにね）。バイオ医薬品の開発費用
は、１０年で３百億円から１千億円と前出の週刊エコノミストと紹介されていたの、選任スタ
ッフは９～３０名体制だと勝手に弾き出す。投与医薬（抗ウイルス剤：バラシクロビル）１週
間分（４２錠）、２万１千円として、医療費自己負担３割とすれば、６千３百円だが、彼女に
支払額を聞くと５千円程度？だと言っていたので２５％として、１錠４百円以下だから、バラ
シクロビルの薬価は考えていたより少し安い。その反面、医療費無料制でないが、自己負担率
制＋医療費負担戻し税制の有り難みも感じた。
● 抗ウイルス化学療法剤 バラシクロビル
そこで関心は、このような抗ウイルス剤のコストダウン（「特開2014-031359 バラシクロビル
塩酸塩２型結晶を含有する錠剤とその製法」 キョーリンリメディオ株式会社）に移る。
ところで、バラシクロビルは、抗ウイルス薬であるアシクロビルの経口吸収性を改善したプロ
ドラッグ（アシクロビルのＬ－バリンエステル）であり、経口投与後速やかに消化管より吸収
された後、活性代謝物であるアシクロビルに加水分解され、単純ヘルペスウイルスおよび水痘・
帯状疱疹ウイルスに対し強力な抗ウイルス作用を示すがつぎのような課題がある。
シクロビル塩酸塩は一回の服用量が５００～１０００ｍｇと多く、錠剤を小さくしたい
が、バラシクロビル塩酸塩の粘着性のため潤滑剤の比率を減少させることが難しい。 この錠剤の脆砕性と硬度の問題を解決する手段に、コロイド状二酸化ケイ素を用いる方
法があるがこれは、無水結晶（２型結晶）を使用している。 一方、バラシクロビル塩酸塩には１型結晶と異なるバラシクロビル塩酸塩の無水結晶（
２型結晶）は、湿式造粒法や直打法で容易に製剤化でき経済的に合成できるとされてい
るが不可能である。 バラシクロビル塩酸塩２型結晶を高比率で含有しつつ、水和結晶や他の結晶形への転移が生
じない安定な錠剤及びその製造法を確立する必要がある。
これらを踏え、バラシクロビル塩酸塩２型結晶（無水結晶）にエタノールに可溶な高分子のエ
タノール溶液を加えて湿式撹拌造粒する工程、造粒物の乾燥減量を１．０％以下になるまで乾
燥する工程、及び滑沢剤を加えて錠剤強度１０ｋｇ以上になるように圧縮成型し錠剤化する工
程を含む製造方法により製造することで、錠剤の製造工程中や通常の保存条件下で変化せず、
バラシクロビル塩酸塩２型結晶が製剤中に７５重量％以上の高比率で含まれていても、造粒性、
流動性及び接着等の問題がなく錠剤化でき、強度、溶出性や保存安定性が優れたバラシクロビ
ル塩酸塩２型結晶含有錠剤と、その製造方法が提供されている。
尚、以上の新規提案が実用化されたか定かでないが、キョーリンリメディオ株式会社が製造す
るバラシクロビル錠500mg「杏林」の薬価は２１９．４円／錠だから大凡１／２以下の値段だ
から量産効果や企業努力などの人間力？が活きているのだろうと一安心しつつも。しばらく、
我が家は"準非常事態体制”である。
【今宵も ホットウィスキーとひとり鍋：パクチー鍋】
昨年からパクチーことコリアンダーがブームらしい。ベトナムのフォーやタイのトムヤンクン
などで口にするがメインにするのはどうも敬遠されるらしい（彼女も大嫌いだという。そこで
今宵は、パクチー鍋とほっとウイスキーを頂いてみる。
材 料：パクチー３株、有頭エビ２尾、もやし半袋、厚揚げ半分、エノキ半パック、顆粒鶏ガ
ラスープの素 小さじ１／２、ナンプラー大さじ１、チリソース１／４とナンプラー
１／３カップ（〆に：フォー５０ラム）
作り方：①パクチーは葉を積んで冷水に浸す。茎は長さ１センチメートルに切る。エビは頭と
尾を残して殻を剥き、背わたを取る。厚揚げは食べやすい大きさに切る。エノキは石
づきを切り落としほぐす。②鍋に水を一煮立ちさせ、顆粒鶏がらスープ、ナムプラー
入れる。③もやし、エビ、厚揚げ、エノキを盛り付け、水気を切ったパクチーの葉と
茎をのせ、約５～１０分火にかけ、エビに火が通ったら、良く混ぜたチリソースとナ
ンプラーをそえて頂く。〆は水に浸したフォーを加える。
● コゲットとコリアンダーサラダ
コゲットとは、ズッキーニのこと、材料は、コゲット、オリーブオイル、塩、胡椒、サヤイン
ゲン（両端をカット、長尺方向にスライス）、コリアンダー（葉・茎にライムで香り付け）、
粉砕したペコリーノまたはパルメザン、タヒチアンライムビネグレット（ライムジュース＋生
砂糖＋アボガド油）。作り方：①コゲットをピーラー皮を剥きスライスしオリーブオイルを振
りかけ、②炭焼きグリルを加熱しコゲット縞模様に柔らかくなるまで焼く、③サヤインゲンを
沸騰させた塩水で３０秒煮て、氷水で冷やし、水切りし皿に移し、炭焼きコゲットとコリア
ンダーと和え、④タヒチアンライムビネグレット（フレンチドレッシング）でライムジュース
とチーズを添えれば、食卓がタヒチビーチに変化する。ようこそ、ボラボラヘ！
● パクチースイッチ
● 今夜のアラカルト
伊勢エビのグリルとコリアンダサンバル風チキンソース